Alkoholkonsum und Alkoholkonsumstörung: Aufdecken einer zunehmend gemeinsamen genetischen Architektur

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In dieser Ausgabe stellen Kember et al. (1) berichten über ein beeindruckendes Unterfangen, genetische Faktoren zu identifizieren, die sowohl zum Alkoholkonsum als auch zur Alkoholkonsumstörung (AUD) beitragen, und zwar in der bisher größten Studie, sowohl im Hinblick auf die Stichprobengröße als auch im Hinblick auf die Einbeziehung nichteuropäischer Bevölkerungsgruppen. Die Autoren nutzen auch die einzigartige Konstruktion des Million Veteran Program (MVP) mit Längsschnittdaten aus Alkoholkonsum-Screenings und Diagnosen von Alkoholkonsumstörungen in Gesundheitsakten, um Phänotypen und Analysen besser zu verfeinern, was nur wenigen anderen Studien gelingt. In diesen Analysen, die innerhalb und zwischen Abstammungen durchgeführt wurden, berichten sie über bemerkenswerte 24 unabhängige Varianten (19 Loci), die mit Alkoholkonsum in Zusammenhang stehen, quantifiziert durch die Ergebnisse des Alcohol Use Disorder Identification Test-Consumption (AUDIT-C) (2), und über 26 unabhängige Varianten ( 21 Loci) im Zusammenhang mit einer Alkoholkonsumstörung. Die Autoren führen außerdem genbasierte Assoziationen durch, führen Mediationsanalysen durch, berechnen genetische Korrelationen, erstellen polygene Risikoscores und führen eine phänomenweite Assoziationsstudie in zwei externen Datensätzen durch: der Vanderbilt Biobank (BioVU) und der UK Biobank. Durch diese Analysen kommen sie zu dem Schluss, dass Unterschiede in den assoziierten Loci, Unterschiede in genetischen und phänotypischen Korrelationen und nicht vermittelnde genetische Variationen die Schlussfolgerung stützen, dass Alkoholkonsum und AUD unterschiedliche zugrunde liegende genetische Architekturen haben. Wir gehen davon aus, dass die von Kember et al. präsentierten Ergebnisse zusammen mit anderen neueren Veröffentlichungen zur Genetik von Alkoholkonsum und -störungen berücksichtigt werden. betonen die Notwendigkeit, die Merkmalsheterogenität zu minimieren, indem die Fehlklassifizierung von Personen verringert wird, die jetzt auf Alkohol verzichten, aber eine lebenslange Vorgeschichte von Alkoholkonsumstörungen haben. Wenn die Merkmalsheterogenität minimiert wird, sind die gesamten genetischen Grundlagen der Alkoholkonsum- und Konsumstörung in Zusammensetzung und Muster ziemlich ähnlich.

Angesichts der starken Konzentration auf genetische Korrelationen als Hinweis auf gemeinsame oder unterschiedliche genetische Architekturen für Alkoholkonsum und AUD halten wir es für ratsam, einen kurzen Überblick über die für diese Merkmale gemeldeten genetischen Korrelationen zu geben. Aus Zwillingsstudien berichtete genetische Korrelationen deuten auf mäßige bis hohe Korrelationen (RG-Bereich 0,45–0,99) zwischen mehreren Alkoholkonsummerkmalen und hohe Korrelationen zwischen Alkoholkonsummerkmalen und problematischem Alkoholkonsum hin (3, 4). Mithilfe der Regression des Cross-Trait-Linkage-Disequilibrium-Scores sind die berichteten genetischen Korrelationen zwischen Alkoholkonsummerkmalen und problematischem Alkoholkonsum oder Alkoholkonsumstörungen sehr unterschiedlich (Tabelle 1). In einer der frühesten Studien an Personen europäischer Abstammung war die berichtete genetische Korrelation zwischen AUDIT-Score und Alkoholkonsumstörung vernachlässigbar (rg=0,08) (5). Beachten Sie, dass mehrere der Vergleiche in Tabelle 1 dieselben Kohorten oder dasselbe Merkmal (z. B. AUDIT-C-Score) in verschiedenen Kohorten verwendeten, was verdeutlicht, dass scheinbar harmlose Unterschiede in der Merkmalsableitung und der Probenzusammensetzung zu großen Unterschieden in den geschätzten genetischen Korrelationen führen können . Wichtig ist, dass die Studie von Kember et al. vergleicht den Alkoholkonsum und die Alkoholkonsumstörung, die bei denselben Personen gemessen wurden, wodurch Verzerrungen in den geschätzten genetischen Korrelationen aufgrund der Probenauswahl und der komorbiden Erkrankung beseitigt werden. Wenn die Autoren ihre Analysen auf diejenigen konzentrieren, die über aktuellen Alkoholkonsum berichten, und diejenigen ausschließen, die auf Alkohol verzichten, von denen 15 % eine lebenslange Vorgeschichte einer Alkoholkonsumstörung haben, erhöht sich die genetische Korrelation zwischen Alkoholkonsum und Alkoholkonsumstörung (rg=0,86–1). und die genetischen Korrelationen für Personen afrikanischer Abstammung sind sehr hoch (rg=0,98–1). Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass die genetische Architektur des Alkoholkonsums und der Alkoholkonsumstörung in erster Linie geteilt ist.

TABELLE 1. Berichtete genetische Korrelationen zwischen Merkmalen des Alkoholkonsums und problematischem Alkoholkonsum

a Sofern nicht anders angegeben, stammen die gemeldeten Korrelationen aus genetischen Studien mit Personen europäischer Abstammung. AlcGen=Alcohol Genome-Wide Association Consortium; AUD=Alkoholkonsumstörung; AUDIT = Test zur Identifizierung von Alkoholkonsumstörungen, bestehend aus allen 10 Fragen; AUDIT-C=AUDIT-Consumption, bestehend aus den ersten drei Fragen des AUDIT; AUDIT-P=AUDIT-Probleme, bestehend aus den letzten sieben Fragen des AUDIT; CHARGE+=Kohorten für Herz- und Altersforschung in der genomischen Epidemiologie Plus; GSCAN=GWAS und Sequencing Consortium of Alcohol and Nicotine Use; ICD-basierter AUD (weniger streng) = mindestens ein ICD-9- oder ICD-10-Code für AUD (1); ICD-basierter AUD (stringent) = mindestens ein stationärer oder zwei ambulanter Code für AUD (1, 6); ns=nicht signifikant; PGC=Psychiatric Genomics Consortium; UKB=UK Biobank.

TABELLE 1. Berichtete genetische Korrelationen zwischen Merkmalen des Alkoholkonsums und problematischem Alkoholkonsum

Mehrere frühere Studien haben scheinbar unterschiedliche Muster der genetischen Korrelation zwischen Konsum- und Konsumstörungen im Vergleich zu nicht alkoholbedingten Merkmalen berichtet. Es wurde berichtet, dass der AUDIT-C rätselhafte positive genetische Assoziationen mit Variablen im Zusammenhang mit dem sozioökonomischen Status (z. B. Bildungsniveau) und einigen Gesundheitsergebnissen (z. B. HDL-Cholesterinspiegel) sowie negative Assoziationen mit anderen Gesundheitsergebnissen (z. B. Fettleibigkeit, Triglyceridspiegel) aufweist ) und einige Formen der Psychopathologie (z. B. Diagnose einer schweren Depression, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung) (5, 6, 11, 14). Gegensätzliche Korrelationsmuster wurden für den AUDIT-P-Score (Problemelemente) oder die Alkoholkonsumstörung beobachtet (6, 11). Zu den Erklärungen für diese unterschiedlichen Muster zählen echte biologische Unterschiede, Verwechslungen durch Selektionsverzerrungen, genetische Heterogenität und Messfehler. Kember und Kollegen helfen erneut dabei, die meisten dieser Diskrepanzen zwischen genetischen Korrelationen zwischen Alkoholkonsum- und -gebrauchsstörungen und anderen Merkmalen zu klären. Als die Autoren nur diejenigen untersuchten, die angeben, Alkohol zu konsumieren, und diejenigen ausschlossen, die abstinent waren, waren immer noch weniger Unterschiede in den genetischen Korrelationsmustern für Konsum und Alkoholkonsumstörung erkennbar. Die meisten unterschieden sich in der Größe und nicht in der Richtung der Wirkung, wie in Tabelle S16 in der Online-Ergänzung für die Studie von Kember et al. berichtet. Artikel und in Abbildung 2C visualisiert.

Wir stehen am Kern einer Revolution, bei der zunehmend datengesteuerte Ansätze eingesetzt werden, um die phänotypische Präzision zu erhöhen und Verzerrungen in genetischen Analysen eines inhärent heterogenen Verhaltens und einer inhärent heterogenen Krankheit abzumildern (18–20). Angesichts der jüngsten Erkenntnisse, dass schwarze und hispanische Veteranen aus dem MVP-Datensatz trotz ähnlicher AUDIT-C-Werte (21) mit größerer Wahrscheinlichkeit eine AUD-Diagnose hatten als weiße Veteranen, ist diese Revolution nicht nur erforderlich, um unsere statistische Aussagekraft in genetischen Assoziationsstudien zu verbessern , sondern auch, um rassische und ethnische Vorurteile bei der Diagnose abzumildern. Wir applaudieren Kember und Kollegen dafür, dass sie sich an dieser Revolution beteiligt haben, indem sie verschiedene Ahnengruppen untersucht und Variationen in den untersuchten Merkmalsdefinitionen untersucht haben, nämlich durch die Modifizierung der AUD-Fallschwelle und den Ausschluss derjenigen, die auf Alkohol verzichten (diejenigen mit einem AUDIT-C-Score >0). ), von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie genetische Assoziationen beeinflussen (1, 20). Durch den Ausschluss derjenigen, die sich enthielten, „verloren“ die Autoren nur ein bis zwei genomweit signifikante Loci, obwohl sie fast ein Viertel ihrer ursprünglichen Stichprobe verloren, was auf eine größere Aussagekraft aufgrund einer höheren phänotypischen Präzision und einer geringeren Fehlklassifizierung hindeutet. Kember et al. beobachteten außerdem einen Anstieg der SNP-Heritabilität sowohl des AUDIT-C-Scores als auch der AUD-Diagnose, was die positiven Auswirkungen der Reduzierung von Verzerrungen und der Verbesserung der phänotypischen Präzision beim Verständnis der genetischen Architektur sowohl des Konsums als auch der AUD weiter demonstriert (18, 20).

Wie bei allen Verhaltens- und neuropsychiatrischen Studien sind wir Phänotypdefinitionen ausgeliefert, die in einer einzigen Skala (AUDIT-Scores) zusammenlaufen oder ein Leben lang sich überschneidender Faktoren kodieren (Diagnosen): genetisch, sozial, umweltbedingt und institutionell. Diese Heterogenität der individuellen Erfahrung bedeutet, dass wir einfach nicht den Fehler machen können, anzunehmen, dass Personen, die eine Diagnose teilen, hinsichtlich der Präsentation ihrer Merkmale oder ihrer Genetik homogen sind. Dies mag wie eine pessimistische Sichtweise erscheinen, doch im Gegenteil ist die zugrunde liegende Variation reif für interessante Studien, in denen Genetiker, Epidemiologen und Mediziner zusammenarbeiten können. Durch die Verwendung verfeinerter Phänotypdefinitionen und sorgfältiger Studien können wir sinnvolle Zusammenhänge finden, die wir in klinisches Wissen und Therapeutika umsetzen können. Gibt es beispielsweise Methoden, um Verzerrungen bei der AUD-Diagnose zu mildern, insbesondere bei Personen mit mittleren bis hohen AUDIT-C-Werten? Oder gibt es soziale und genetische Faktoren, die für Personen mit ähnlich moderatem Konsum, aber unterschiedlichen AUD-Diagnosen charakteristisch sind? Während wir an der Beantwortung dieser Fragen arbeiten, gehen wir davon aus, dass es bei dem Bemühen, die genetische Ätiologie des Alkoholkonsums und der Alkoholkonsumstörung zu verstehen, mehr Gemeinsamkeiten als Unterschiede gibt. Wir freuen uns auf weitere kreative Arbeiten dieser und anderer Gruppen, um das Feld auf dem Weg zum Verständnis des Alkoholkonsums und zur Behandlung von problematischem Alkoholkonsum und Alkoholkonsumstörungen weiter voranzutreiben.

Dr. Bierut und Dr. White wurden durch den NIAAA-Zuschuss R01AA027049 unterstützt, und Dr. Bierut wurde auch durch den NIAAA-Zuschuss U10AA008401 unterstützt.

Dr. Bierut ist als Erfinder eines Patents aufgeführt, das die Verwendung bestimmter SNPs bei der Diagnose, Prognose und Behandlung von Sucht abdeckt. Dr. White berichtet über keine finanziellen Beziehungen mit kommerziellen Interessen.

1. Kember RL, Vickers-Smith R, Zhou H, et al.: Genetische Grundlagen des Übergangs vom Alkoholkonsum zur Alkoholkonsumstörung: gemeinsame und einzigartige genetische Architekturen in einer abstammungsübergreifenden Stichprobe.Bin J Psychiatrie 2023; 180:584–593Zusammenfassung, Google Scholar

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